Συνέντευξη στον Θάνο Ξυδόπουλο
Οι καθηγητές Θανάσης Τζιούφας και Παναγιώτης Βλαχογιαννόπουλος από το Εργαστήριο και την Κλινική της Παθολογικής Φυσιολογίας της Ιατρικής Σχολής του ΕΚΠΑ, απαντούν σε ερωτήματα του zougla.gr για το πόσο επηρέασε η νόσος Covid-19 τους ασθενείς με αυτοάνοσα νοσήματα.
Πόσο επηρέασε ο Covid-19 τους ασθενείς με αυτοάνοσα νοσήματα;
Η ερώτηση όπως την κατανοούμε έχει δύο σκέλη: 1ον: Αν οι ασθενείς με αυτοάνοσα νοσήματα μολύνονται συχνότερα και νοσούν με σοβαρότερη νόσο συχνότερα σε σχέση με το γενικό πληθυσμό, όταν νοσήσουν με COVID-19. Και 2ον: Αν η υποκείμενη αυτοάνοση ή αυτοφλεγμονώδης νόσος των ασθενών αυτών βρεθεί σε έξαρση μετά την λοίμωξη. Θα μιλήσουμε με βάση την επιστημονικά τεκμηριωμένη και δημοσιευμένη εμπειρία μας.
Παρακολουθούμε στα κέντρα εμπειρογνωμοσύνης για σπάνια νοσήματα που έχουμε καταρτίσει, αλλά και στα εξωτερικά μας ιατρεία, περίπου 10.000 ασθενείς, με αυτοφλεγμονώδη και αυτοάνοσα νοσήματα. Σε μια παρατηρησιακή μελέτη απομονώσαμε 77 ασθενείς με τα ανωτέρω νοσήματα οι οποίοι νόσησαν από COVID-19 με τις προηγούμενες μεταλλάξεις του ιού, κυρίως δε την μετάλλαξη Δ. Η πλειοψηφία των ασθενών αυτών (69%) βίωσε την νόσο ως πολύ ήπια και το 2,5% την πέρασε χωρίς καν συμπτώματα, απλά με ένα θετικό τεστ που πραγματοποιήθηκε μετά από επαφή με γνωστό κρούσμα. Πρέπει να πούμε ότι οι διαβαθμίσεις βαρύτητας της νόσου COVID-19 στηρίζονται σε καλά ορισμένα κριτήρια από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας και όλοι οι εμπλεκόμενοι σε παρόμοιες μελέτες εννοούμε το ίδιο πράγμα όταν μιλάμε για βαρύτητα της νόσου COVID-19. Το 15,5% των ασθενών είχε μέτριας βαρύτητας νόσο, το 10,3% σοβαρή και το 2,5% κρίσιμη νόσο για κακή έκβαση. Τελικώς σημειώθηκε ένας θάνατος (1,3%). Είναι δύσκολο να συγκρίνουμε τη θνητότητα μεταξύ ενός τόσο μικρού δείγματος, και του γενικού πληθυσμού που νόσησε με COVID-19.
Πάντως από την ελληνική στατιστική αρχή έχουν καταμετρηθεί 3.729.199 λοιμώξεις με τον ιό SARS-CoV-2 και έχουν καταγραφεί 30.327 θάνατοι ήτοι ποσοστό 0,8%. Και από την παγκόσμια Οργάνωση Υγείας [στοιχεία από Coronavirus Disease (COVID-19): Weekly Epidemiological Update (13 July 2022) του Οργανισμού των Ηνωμένων Εθνών, UN Office for the Coordination of Humanitarian Affairs] έχουν καταγραφεί 553 εκατομμύρια περιπτώσεις και 6,5 εκατομμύρια θάνατοι (ποσοστό 1,13%). Συμπεραίνομε λοιπόν ότι οι αυτοάνοσοι ασθενείς έχουν ένα ελαφρά μεγαλύτερο ποσοστό θνησιμότητας σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό (όπου επίσης οι ασθενείς αυτοί περιλαμβάνονται), αν και ο βαθμός της στατιστικής σημαντικότητας αυτής της διαφοράς δεν είναι τόσο εύκολο να υπολογιστεί.
Παράγοντες για κακή έκβαση αυτών των ασθενών (εισαγωγή σε ΜΕΘ ή/και θάνατος) ήταν: Υψηλός πυρετός, δύσπνοια κατά την εισαγωγή, συν-νοσηρότητες (πχ Υπέρταση, Καρδιακή ανεπάρκεια, σακχαρώδης διαβήτης κλπ) καθώς και τρία φάρμακα που ελάμβαναν οι ασθενείς για την θεραπεία της υποκείμενης νόσου τους: μεγάλες δόσεις κορτιζόνης, μυκοφαινολική μοφετίλη και Rituximab.
Όσον αφορά το δεύτερο σκέλος του ερωτήματός σας, αν δηλαδή η νόσος COVID-19 δύναται να πυροδοτήσει εξάρσεις των υποκειμένων αυτοανόσων ή αυτοφλεγμονωδών νοσημάτων θα λέγαμε το εξής: Περιπτώσεις εξάρσεως ρευματοειδούς αρθρίτιδας και συστηματικού ερυθηματώδους λύκου καθώς και ποικίλων τύπων αγγειίτιδας που προϋπήρχαν, έχουν περιγραφεί. Δεν είναι εύκολο όμως από τις περιπτώσεις να εξάγουμε κανόνες ή νόμους για την συμπεριφορά των νοσημάτων αυτών μετά από COVID-19. Απαιτούνται μελέτες μεγάλης κλίμακας για να εξετάσουμε αν αυτές οι εξάρσεις ήταν ενδογενώς προγραμματισμένες να γίνουν ή αν οφείλονταν στον ιό. Πάντως ο ιός SARS-CoV-2 προκαλεί αυτοάνοσα φαινόμενα και πιθανώς και αυτοάνοσες νόσους.
Η πανδημία θα μπορούσε να πούμε ότι μπορεί να «γεννήσει» αυτοάνοσα νοσήματα;
Πάλι θα ξεκινήσουμε από την δημοσιευμένη μας εμπειρία σε περιοδικά του εξωτερικού μετά από κρίση ανεξάρτητων κριτών: Όταν εξετάσουμε τον ορό ασθενών με βαριά νόσο COVID-19 που νοσηλεύονται σε ΜΕΘ, θα ανακαλύψουμε ότι σε ένα ποσοστό περίπου 80% είναι θετικοί για κάποιο αυτοαντίσωμα. Αυτοαντισώματα είναι αντισώματα που αναπτύσσονται εναντίον ιδίων ιστικών στοιχείων και αποτελούν «σημάδια» αυτοανοσίας. Άλλο όμως «αυτοαντίσωμα» και άλλο «κλινικά εκφρασμένο αυτοάνοσο νόσημα». Για παράδειγμα όταν συγκρίναμε την συχνότητα των αυτοαντισωμάτων σε γεροντικό πληθυσμό ίδιας ηλικίας και φύλου με τους νοσηλευόμενους στην ΜΕΘ ασθενείς με COVID-19 (οι ασθενείς αυτοί ήταν γενικώς μεγάλης ηλικίας) διαπιστώσαμε ότι η συχνότητα των αυτοαντισωμάτων σε γεροντικό υγιή πληθυσμό ήταν περίπου 60%, αλλά στατιστικά πάλι οι ασθενείς με COVID-19 υπερείχαν σημαντικά ως προς την συχνότητα των αυτοαντισωμάτων.
Τα ευρήματα αυτά δηλώνουν δύο πράγματα: α) Μια υποκείμενη, (υποκλινική) αυτοανοσία αναπτύσσεται στον γενικό υγιή πληθυσμό και αυξάνει σε συχνότητα με την ηλικία, θα μπορούσε δε να θεωρηθεί ως «προσαρμογή» του οργανισμού σε ποικίλα φαινόμενα φθοράς των ιστών, και β) η λοίμωξη με τον ιό SARS-CoV-2 πυροδοτεί περαιτέρω το φαινόμενο αυτό και οδηγεί σε διαπιστωμένα πλέον αυτοάνοσα νοσήματα: Για παράδειγμα έχουν εμφανιστεί για πρώτη φορά μετά την νόσο COVID-19 νοσήματα όπως η αυτοάνοση θρομβοπενική πορφύρα, θυρεοειδίτιδα Graves, βαριά μυασθένεια, σκλήρυνση κατά πλάκες, σύνδρομο Guillain–Barré, συστηματικός ερυθηματώδης λύκος και διάφορες αγγειίτιδες. Θα μπορούσαν αυτά τα νοσήματα να εμφανιστούν χωρίς να προϋπάρξει λοίμωξη με τον ιό SARS-CoV-2; Η απάντηση είναι ότι δεν το γνωρίζουμε.
Πάλι απαιτούνται μεγάλης κλίμακας μελέτες από βιοστατιστικούς, επιδημιολόγους και πληροφορικούς μηχανικούς όταν κατακαθίσει ο κουρνιαχτός της περιπτωσιολογίας. Πάντως γνωρίζουμε και έναν μηχανισμό με τον οποίον πυροδοτείται αυτοανοσία μετά λοίμωξη με SARS-CoV-2: Βαριά λοίμωξη με τον ιό καταστρέφει την δομή των λεμφαδένων, ιδιαίτερα δε τα λεμφοζίδια, που είναι χώροι μέσα στο λεμφαδένα όπου ωριμάζουν οι πληθυσμοί λεμφοκυττάρων που παράγουν αντισώματα κατά λοιμωδών παραγόντων και πεθαίνουν οι πληθυσμοί των λεμφοκυττάρων που παράγουν αυτοαντισώματα. Η απουσία αυτών των «σημείων ελέγχου» πυροδοτεί την παραγωγή ποικίλλων αυτοαντισωμάτων και πιθανώς αυτοανόσων νόσων.
Ποια είναι τα αυτοάνοσα νοσήματα που κυριαρχούν σήμερα;
Η ερώτηση υποδηλώνει εμμέσως την πεποίθηση ότι άλλα είναι τα αυτοάνοσα νοσήματα που κυριαρχούν σήμερα στην κοινότητα και άλλα στο παρελθόν. Αυτό όμως δεν είναι καθόλου σίγουρο. Επιδημιολογικές μελέτες δεν κάθε χρόνο για να δούμε διαφορές στη συχνότητα εμφανίσεως αυτών των νοσημάτων από χρόνο σε χρόνο. Η ρευματοειδής αρθρίτιδα προσβάλλει 1.000 άτομα στα 100.000 γενικού πληθυσμού, το σύνδρομο Sjogren περίπου 600 άτομα, ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος 45-100 άτομα, το συστηματικό σκληρόδερμα 20 άτομα, οι συστηματικές αγγειίτιδες εκτός της κροταφικής αρτηρίτιδας περίπου 12 άτομα, η κροταφική αρτηρίτιδα περίπου 60 άτομα ανά 100.000 γενικού πληθυσμού. Πάλι απαιτούνται μεγάλης κλίμακας μελέτες από βιοστατιστικούς, επιδημιολόγους και πληροφορικούς μηχανικούς όταν κατακαθίσει ο κουρνιαχτός της περιπτωσιολογίας για να αποκαλύψουμε αν μετά την εποχή του COVID-19 η επίπτωση κάποιας από αυτές τις νόσους έχει αυξηθεί ή ελαττωθεί.
Είναι σήμερα καλά εκπαιδευμένοι και πειθαρχημένοι οι ασθενείς με αυτοάνοσα;
Δεν έχομε καλές μελέτες στον ελληνικό πληθυσμό για να απαντήσουμε αυτό το ερώτημα. Επί πλέον η συμμόρφωση μετρείται με διαφορετικά εργαλεία κάθε φορά και έτσι οι διάφοροι ερευνητές δεν συμφωνούν μεταξύ τους. Μια άλλη παράμετρος που πρέπει να λάβουμε υπ’ όψη μας είναι «συμμόρφωση για ποια θεραπεία»; Για θεραπείες που λαμβάνονται στο σπίτι η συμμόρφωση μπορεί να είναι μικρή, αλλά για θεραπείες που λαμβάνονται στο νοσοκομείο (συνήθως ενδοφλέβια σκευάσματα) η συμμόρφωση είναι πολύ υψηλή επειδή οι ασθενείς κατανοούν ότι χωρίς αυτή τη θεραπεία η ζωή τους κινδυνεύει. Γενικώς η μη-συμμόρφωση ασθενών με χρόνια νοσήματα όπως η υπερχοληστερολαιμία και ο σακχαρώδης διαβήτης δεν είναι καλή. Από μια καναδική μελέτη φαίνεται ότι κυμαίνεται από 31-84%.
Μη συμμόρφωση στην θεραπεία εννοούμε το ποσοστό των δόσεων που δεν λαμβάνει ο ασθενής σε σχέση με τον αριθμό των συνταγογραφημένων δόσεων ενός συγκεκριμένου φαρμάκου. Μια γαλλική μελέτη έδειξε ότι ανάλογα με τον τρόπο μελέτης και το φάρμακο περί του οποίου πρόκειται, η μη-συμμόρφωση ασθενών με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο κυμαίνεται από 3% έως 76%. Οι διαφορές αυτές είναι δηλωτικές των διαφορετικών προσεγγίσεων που χρησιμοποιούνται στις μελέτες «μη- συμμόρφωσης». Μια ρουμανική μελέτη έδειξε ότι μεταξύ ασθενών με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο το 11,4% είχε φτωχή συμμόρφωση στη θεραπεία, το 43,2% μέτρια και το 45,5% καλή συμμόρφωση. Η καλή συμμόρφωση συσχετιζόταν με υψηλότερο μορφωτικό επίπεδο.
Οι Έλληνες ασθενείς έχουν ενώσεις με συντεχνειακή, αλλά και εκπαιδευτική συνιστώσα και συμμετέχουν σε διεθνή φόρα όπου συζητούνται θέματα εκπαίδευσης που δύνανται να συμβάλλουν στη συμμετοχή του αρρώστου στις αποφάσεις που τον αφορούν. Έχουμε την αίσθηση ότι οι ενώσεις των ασθενών παίζουν πολύ καλά το ρόλο τους σε επίπεδο αλληλοβοήθειας και ενθάρρυνσης των συμπασχόντων τους αλλά έχουν ακόμη ένα μεγάλο κενό σε σχέση με την εκπαίδευση πάνω στην αντιμετώπιση και τις επιπτώσεις της νόσου τους.
Πως μπορεί να ενισχύσει κάποιος το ανοσολογικό του σύστημα κατά την διάρκεια της πανδημίας;
Στους ασθενείς με αυτοάνοσα και αντιφλεγμονώδη νοσήματα το ανοσολογικό σύστημα είναι υπερβολικά δραστήριο και το καταστέλλουμε με φάρμακα. Έτσι όμως ο ασθενής εκτίθεται σε κίνδυνο να νοσήσει από λοιμώδη νοσήματα και εν προκειμένω από τον κορωνοϊό. Επομένως η καλύτερη «ενίσχυση» του ανοσολογικού συστήματος κατά τη διάρκεια της πανδημίας είναι να κρατούμε τα νοσήματα αυτά σε ύφεση με την μικρότερη δυνατή ποσότητα ανοσοκαταστολής. Δεν υπάρχουν ενισχυτικά φάρμακα του ανοσολογικού συστήματος εκτός από τις περιπτώσεις που επιθυμούμε να ενισχύσουμε τη δράση του κατά του καρκίνου. Αυτά όμως τα φάρμακα ενώ δεν προστατεύουν αποτελεσματικά τον ασθενή από τον κορωνοϊό, ενεργοποιούν τα αυτοάνοσα νοσήματα.
Μένουν όμως κάποια απλά ενισχυτικά μέτρα του ανοσολογικού συστήματος αναγκαία κατά την διάρκεια της πανδημίας και αυτά είναι τα εμβόλια. Πράγματι, τα εμβόλια κατά του νέου κορωνοϊού χωρίς να ενισχύουν συνολικά το ανοσολογικό σύστημα το στρέφουν κατά του ιού με πολύ ειδικό τρόπο, παράγοντας ενεργοποιημένα κύτταρα και αντισώματα που στρέφονται αποκλειστικά κατά του ιού.
Μετά από τεράστια εμπειρία με εκατομμύρια δόσεις εμβολίων κατά του ιού SARS-CoV-2, μάθαμε ότι τα εμβόλια δεν προστατεύουν από λοίμωξη ή επαναλοίμωξη από τον ιό, όπως αρχικά είχε διαφημιστεί, αλλά προστατεύουν από βαριά νόσηση και θάνατο, τόσο τα άτομα γενικού πληθυσμού, όσο και τους ασθενείς με αυτοάνοσα και αυτοφλεγμονώδη νοσήματα. Τα εμβόλια κατά της νόσου COVID-19 έχουν και παρενέργειες, μερικές από τις οποίες οδηγούν όπως και η λοίμωξη από τον ίδιο τον ιό σε αυτοάνοσα και αυτοφλεγμονώδη νοσήματα. Σε δική μας μελέτη το 7,7% των ασθενών με αυτοάνοσα νοσήματα που εμβολιάστηκαν έχασαν την βαθιά ύφεση της νόσου τους την οποία είχαμε επιτύχει με φάρμακα και πέρασαν σε μια ενεργότητα νόσου εκ των οποίων το 5% χαμηλή, το 2% μέτρια και το 1,7% υψηλή. Σε όλες τις περιπτώσεις οι εξάρσεις των νόσων των ασθενών μας ήταν εύκολα διαχειρίσιμες με αύξηση της θεραπείας. Συνεπώς δεν υπάρχει κανένας λόγος να αποφεύγουν οι ασθενείς με αυτοάνοσα και αυτοφλεγμονώδη νοσήματα τα εμβόλια για τη νόσο COVID-19.
Κάποια ρευματολογικά φάρμακα ίσως είναι θεραπευτικά σε περίπτωση λοίμωξης με τον κορωνοϊό. Γιατί;
Όταν η λοίμωξη με τον ιό SARS-CoV-2 έχει πλήρως εγκατασταθεί, δηλαδή ο ιός έχει εισέλθει στον οργανισμό, τότε σε μια υποκατηγορία ασθενών, συνήθως ατόμων μεγάλης ηλικίας, ή με υποκείμενα νοσήματα, ή ατόμων που έχουν γενετικά ελλείμματα στον δρόμο της ιντερφερόνης (θα εξηγήσουμε τι σημαίνει αυτό) αναπτύσσεται μια έντονη φλεγμονή στον πνεύμονα, στον εγκέφαλο, στην καρδιά και σε άλλους ιστούς, η οποία χωρίς να είναι επαρκής για να καταπολεμήσει τον ιό, βλάπτει τα ζωτικά όργανα του ατόμου. Αυτή η έντονη φλεγμονώδης απόκριση μπορεί να καταστρέψει τον πνεύμονα, να οδηγήσει σε θρομβοεμβολικά φαινόμενα, όπως θρομβώσεις εγκεφαλικών αγγείων ή πνευμονικές εμβολές και να οδηγήσει αρχικά σε αναπνευστική ανεπάρκεια και αργότερα σε ανεπάρκεια πολλαπλών οργάνων και θάνατο. Δύο ουσίες που ευοδώνουν αυτή τη φλεγμονώδη αντίδραση είναι η ιντερλευκίνη-1β και η ιντερλευκίνη-6. Στις περιπτώσεις αυτές χορηγούμε φάρμακα κατά των ουσιών αυτών, τα δε φάρμακα αυτά τα χρησιμοποιούμε και για την καταπολέμηση αυτοανόσων και αντιφλεγμονωδών νοσημάτων, όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα, ο οικογενής μεσογειακός πυρετός και άλλα σύνδρομα περιοδικών πυρετών που οφείλονται σε ενεργοποίηση του ανοσολογικού συστήματος. Μα, θα πείτε, δίνουμε φάρμακα σε λοίμωξη με τον ιό για να καταστείλουμε το ανοσολογικό σύστημα ενώ εκεί πρέπει να το ενισχύουμε; Η απάντηση είναι η εξής. Δίνουμε αυτά τα φάρμακα όταν ο ιός έχει ήδη εγκατασταθεί σε όλους του ιστούς και τίποτα δεν μπορεί να τον γυρίσει πίσω. Προσπαθούμε λοιπόν να αναστείλουμε τον πολλαπλασιασμό του με αντι-ιικά φάρμακα όπως το γνωστό remdesivir και ταυτοχρόνως να ελαττώσουμε τη φλεγμονή μήπως διασώσουμε τους ιστούς του ασθενούς από την καταστροφή και το θάνατο.
Το ευκταίο θα ήταν να μην εισέλθει ο ιός στα κύτταρά μας. Αυτό επιτυγχάνεται με την ιντερφερόνη και τα προσχηματισμένα ήδη στον οργανισμό μας αντισώματα κατά του ιού που έχουμε αναπτύξει με τον εμβολιασμό ή/και προηγηθείσα λοίμωξη. Η ιντερφερόνη όμως δεν δρα μόνη της. Συνήθως ενεργοποιεί άλλα γονίδια για να ολοκληρωθεί η αντι-ιική προστασία που μας παρέχει. Τα γονίδια που ενεργοποιούνται από την ιντερφερόνη ονομάζονται «υπογραφή ιντερφερόνης» και είναι πολλά. Υπάρχουν άνθρωποι που έχουν ελλείμματα σε κάποια από αυτά τα γονίδια και τότε είτε παράγουν ιντερφερόνη, είτε όχι, η αντι-ιική προστασία είναι ελλιπής, μάλιστα δε η ιντερφερόνη αθροίζεται σε μεγάλες συγκεντρώσεις χωρίς να δρα αποφασιστικά, η συγκέντρωσή της κορυφώνεται αργά, όταν ο ιός έχει εγκατασταθεί στο σώμα και προκαλεί η ίδια βλάβες, όπως πνευμονική ίνωση και αγγειοπάθεια.
Σε μερικούς πάλι ασθενείς ο δρόμος της ιντερφερόνης είναι ακέραιος, αλλά έχουν αναπτύξει αντισώματα κατά ιντερφερόνης και έτσι η ιντερφερόνη εξουδετερώνεται και δεν μπορεί να ασκήσει την αντι-ιική της δράση. Ποια είναι η δράση της ιντερφερόνης; Δεν σκοτώνει τον ιό, αλλά τα κύτταρα που τον φιλοξενούν, δηλαδή τα δικά μας κύτταρα, μειώνοντας έτσι το φορτίο του ιού. Τα σκοτώνει όμως χωρίς να επάγει έντονη φλεγμονώδη αντίδραση, επειδή τα οδηγεί σε «προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο» που ονομάζεται «απόπτωση». Το μολυσμένο κύτταρο συμπυκνώνει τον πυρήνα του, τεμαχίζοντας το DNA του, καλύπτει δε τα υπολείμματα του πυρήνα με τμήματα του κυτταροπλάσματός του και δημιουργεί έτσι τα αποπτωτικά σωμάτια (ή αποπτωτικές φυσαλίδες) που φαγοκυτταρώνονται από τα διπλανά του κύτταρα χωρίς έντονη φλεγμονή. Συμπερασματικά υπάρχει μια περίπλοκη αλληλεπίδραση του ιού με τους ξενιστές του (δηλαδή τον άνθρωπο) και θέλουμε να πιστεύουμε ότι όπως τόσες χιλιάδες χρόνια η μάχη κερδήθηκε από τον άνθρωπο, θα κερδηθεί και η παρούσα μάχη από την επινοητικότητα και την επιστημονική προσπάθεια. Τον ιό όμως δεν πρέπει να τον υποτιμάμε, παραμένει ακόμη «έξυπνος» και δυνατός.
